河北某八路軍后方醫院被襲，武十三拖著病體逃出日軍搜索，隨后武十三帶著原為私人抗日武裝的方碧漪等人，追尋南下的大部隊，而日軍指揮官早野俊二誓要殺死武十三為好友報仇，一路追擊。眾人一路躲避追擊、營救戰友、擴建隊伍，順利南下歸建。隨后，日軍用竹籬笆建立起大片清鄉區。戰略需要，武十三帶領特別行動小隊，進入清鄉區進行鋤奸、保衛國寶、策應大部隊展開反清鄉運動等。行動期間，武十三意外與自己當國軍多年生死未卜的二哥武善相遇，武善勸說武十三加入國軍，武十三拒絕了邀請。武十三率領小部隊依托游擊戰經驗豐富的優勢，成為日軍心頭大患，早野俊二對武十三的隊伍窮追猛打，在日軍的重重圍剿下，武十三帶領隊伍頑強抵抗，最終迎來了抗戰的勝利。